Тежкият дефицит на метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) е рядко автозомно рецесивно състояние, което води до широк спектър от неврологични симптоми, главно енцефалопатия, хипотония, микроцефалия, гърчове, забавяне на развитието и епизоди на апнея. Хидроцефалията е допълнително рядко, но признато усложнение. Състоянието обикновено се проявява в ранна детска възраст и е свързано с висока заболеваемост и смъртност. MTHFR е ензим, необходим за образуването на 5-метилтетрахидрофолат (5-MTHF), форма на фолат, способна да премине кръвно-мозъчната бариера и която е необходима като субстрат за реметилирането на хомоцистеин до метионин от метионин синтаза. Въпреки че патологията при дефицит на MTHFR не е напълно разбрана, S-аденозилметионинът, важен донор на метил, е необходим за образуването и поддържането на миелин в мозъка; дефект в метилирането вероятно ще допринесе за неврологичните последствия, наблюдавани при състоянието. Има спекулации, че дисфункционалният метаболизъм на фолат може да играе роля в патогенезата на аутизма. Мангафолатът и фолиевата киселина, както и левковоринът, са фолиеви добавки, които обикновено се използват за преодоляване на дефицита на фолат. Проучванията на някои учени върху хора с тежки нарушения на MTHFR показват, че само лечението с перорален 5-MTHF, прилаган като калциева сол в дози от 15-60 mg/ден, но не и фолиева киселина или фолинова киселина, води до повишаване на CSF 5-MTHF. Демонстриране на уникални предимства на магнафолат при лечение на мозъчен дефицит на фолат.