Сара е на 34. Тя се опитва да забременее от четири години и последните две е прекарала в IVF лечение. И двата ембриотрансфера са неуспешни.

Двата ембриона вече са преминали през строги предимплантационни генетични изследвания. Анализът на кариотипа показа напълно нормални хромозоми. Ултразвуковото наблюдение около овулацията показа, че ендометриумът й е достигнал очакваната дебелина от 9 mm. Нейните нива на естрадиол и прогестерон също остават в рамките на обичайните референтни граници. Рутинните репродуктивни оценки не откриха очевидна аномалия, а хистероскопията не показа полипи или сраствания.

Тогава нейният репродуктивен специалист предложи генен тест за метаболизъм на фолат.

Докладът гласи: MTHFR c.677C>T: TT генотип; c.1298A>C: AC генотип.

Сара не можеше да разбере буквите и цифрите. Нейният лекар обясни, че този модел може да означава, че нейният метаболитен път на фолат работи само с около 30% от нормалната ефективност. В продължение на години тя приемаше стандартните 0,4 mg обикновена фолиева киселина всеки ден.

Поглеждайки назад, проблемът може да се е криел на молекулярно ниво, което тя никога не е мислила да провери.

Проучване от 2016 г., публикувано в *Human Genetics*, предлага част от обяснението.Защо хромозомно нормален ембрион все още може да загуби способността си да се имплантира?

Изследователският екип се фокусира върху два общи полиморфизма в **MTHFR гена**. Те набират 138 пациенти, подложени на асистирано репродуктивно лечение, и 161 фертилни контролни субекта. Пробите включват хора от европейско потекло, както и индивиди с произход от Северна Африка и Югоизточна Азия. Този широк етнически микс даде на данните по-силна основа.

Констатациите сочат ясна посока.

Майчиният MTHFR c.1298A>C генотип значително повлиява вероятността от бременност. MTHFR генотипите на двамата родители могат пряко да повлияят на образуването на анеуплоидни ембриони.

Сред субфертилните пациенти изследователите също откриха необичаен модел. При пациенти с анамнеза за неуспешна ембрионална имплантация или спонтанен аборт, полиморфизмът на MTHFR c.677C>T показва значително отклонение от равновесието на Харди-Вайнберг. В популационната генетика този вид отклонение често предполага, че определени генотипове се оформят от някаква форма на биологичен селективен натиск в рамките на определена група.

По-важното откритие беше съсредоточено върху самата имплантация.

Алелът 677T има значителен ефект върху потенциала за имплантиране на хромозомно нормални ембриони. Това откритие запълни празнина, наблюдавана от клиницистите отдавна.

Ембрионът може да има правилния брой хромозоми. И все пак в момента, в който влезе в контакт с ендометриума, той може да загуби биологичната активност, необходима, за да продължи да се развива.

Как намалената ензимна активност предизвиква микроскопична верижна реакция

Генът MTHFR предоставя инструкции за получаване на метилентетрахидрофолат редуктаза. Този ензим се намира в центъра на метаболитния път на фолиевата киселина.

След като фолиевата киселина попадне в тялото, тя не може да се използва директно. Трябва да премине през поредица от сложни стъпки на преобразуване. Ензимът MTHFR стои на последната и най-критична стъпка.

Когато възникнат полиморфни мутации, ефективността на тази стъпка може да спадне рязко. При хора с генотип c.677C>T TT активността на ензима MTHFR може да бъде само около 30% от нормалното ниво. Ако е налице и мутация c.1298A>C, загубата на ензимна активност може да стане още по-изразена.

Представете си фабрична поточна линия, чиято най-важна машина работи твърде бавно. Суровините се трупат нагоре по веригата, докато готовите продукти, необходими надолу по веригата, остават в недостиг.

Ембрионалното развитие е интензивно изискващ ресурси микроскопичен проект. Бързото делене на клетките изисква големи количества пурини и пиримидини за изграждане на нова ДНК. Контролът на генната експресия зависи от метиловите групи за метилиране на ДНК. Тези процеси разчитат в голяма степен на крайния продукт, генериран чрез активността на MTHFR: 5-метилтетрахидрофолат.

Когато предлагането на готовия продукт е недостатъчно, дефектите започват да се появяват на микроскопично ниво. По-вероятно е хромозомите да се разделят неправилно, което води до анеуплоидни ембриони. Дори когато броят на хромозомите е нормален, анормалното метилиране все още може да лиши ембриона от нормална физиологична активност.

Транспозоните са като необуздани коне вътре в генома. При нормални условия метилирането ги държи под контрол. Когато метиловите групи са оскъдни, юздите се разхлабват. Геномната стабилност започва да се разпада.

Епигенетичните промени са тихи. Те не променят последователността на ДНК, но могат да изключат ключови гени за развитие. След като ембрионът загуби активност, той не може да изгради стабилна връзка с ендометриума.

Къде е техническият път за заобикаляне на метаболитното тясно място?

Тук традиционната добавка се натъква на физическо затруднение. Редовната фолиева киселина зависи изцяло от преобразуването на ензима MTHFR. Когато генните полиморфизми нарушават ензимната активност, просто увеличаването на приема на фолиева киселина не решава основния проблем.

Това е като голямо задръстване на главния път. Изпращането на повече коли по същия път само влошава задръстванията.

Големи количества неметаболизирана фолиева киселина могат да се натрупат в кръвта. Тези молекули могат да заемат фолиеви рецептори на клетъчната повърхност, което прави още по-трудно абсорбирането и използването на малки количества активен фолат.

Ето защо директното предоставяне на готовата форма се превърна в ново направление в интервенцията в клиничното хранене.

Директното добавяне на 5-метилтетрахидрофолат може напълно да заобиколи стъпката на преобразуване на MTHFR. След това метиловите групи и материалите за синтез на ДНК, необходими за ембрионалното развитие, могат да бъдат доставени навреме. Изборът на правилната добавка в завършен вид обаче изисква внимание към няколко технически фактора.

Стереохимичната конфигурация е един от ключовите детерминанти на активността. Естествено срещащата се форма е 6S конфигурацията на 5-метилтетрахидрофолат. Химическият синтез може лесно да произведе биологично неактивни примеси с конфигурация 6R. Следователно технологията за екстракция с висока чистота 6S е основен стандарт за скрининг.

Стабилността има също толкова голямо значение. Свободният 5-метилтетрахидрофолат е силно податлив на окисляване и разграждане. Той трябва да се свърже със специфични соли, за да остане активен при стайна температура. Кристализацията на калциевата сол понастоящем е решение за стабилност, което е потвърдено чрез дългосрочна клинична употреба.

Magnafolate е една опция, която отговаря на тези критерии. Като 6S-5-метилтетрахидрофолат калциево активна фолиева суровина, тя съответства на естествено активната форма, открита в човешкото тяло по отношение на пространствената конфигурация. Тази суровина не трябва да се преобразува от генно зависими метаболитни ензими. Той може да премине през чревната бариера директно в кръвния поток и да участва в микроскопичната работа на клетъчното делене и метилирането на ДНК.

Метаболитният канал на клетъчно ниво се отваря отново.

По-късно Сара премина към добавка, съдържаща активен фолат. В третия й цикъл на ин витро оплождане морфологичната степен на ембриона беше същата като преди.

Този път ембрионът се имплантира здраво.

Нова гледна точка към рутинния скрининг при асистираната репродукция

Проучването *Human Genetics* установи ясна връзка между генните полиморфизми и жизнеспособността на ембриона. Тестването на MTHFR ген показа силна клинична стойност в асистираната репродуктивна технология.

Това не е просто разчитане на един генен локус. Това е полезен инструмент за идентифициране на пациенти с по-висок риск от неуспешна имплантация. По време на цикъла на IVF коригирането на стратегиите за намеса в храненето, базирани на генетично изследване, може да помогне за избора и култивирането на ембриони с по-силна биологична активност.

Преминаването от фолиева киселина към активен фолат е по същество техническа адаптация към човешкия генетичен полиморфизъм. Вземането на клинични решения в репродуктивната медицина се придвижва по-дълбоко на молекулярно ниво.

Медицинският напредък често започва с ясното виждане на малките разлики - и знанието кога да се намеси.

Референции

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et al. Полиморфизмите в гена MTHFR влияят върху жизнеспособността на ембриона и честотата на анеуплоидията [J]. *Човешка генетика*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Географско разпределение на генните полиморфизми на MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G в Китай: Находки от 15357 възрастни от националност Хан [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi и др. Биологични характеристики и приложения на фолат и 5-метилтетрахидрофолат. *Китайски хранителни добавки*, 2022 г., брой 2.

Известие за риск

Магнафолат^®се доставя само като 6S-5-метилтетрахидрофолат калциево активна фолиева суровина. Той не предоставя съвети за диагноза или лечение директно на потребителите. Всяко решение относно добавянето на фолат трябва да се взема под ръководството на квалифициран лекар или специалист по хранене. Героят в тази статия е измислен случай, създаден само за да помогне на читателите да разберат научния механизъм. Клиничните подробности в историята попадат в често срещаните референтни граници. Всяко причинно-следствено тълкуване в тази статия е строго ограничено до заключения, подкрепени от цитираната литература, и не представлява обещание за ефикасност на продукта.