Тази година Майкъл навършва 58 години. В продължение на години докладите от физическия му преглед показват кръвно налягане и стойности на липидите, които изобщо не са лоши. Но през последните шест месеца той започна да чувства стягане в гърдите си, след като се изкачи на третия етаж. Няколко минути почивка биха го облекчили. По-късно му беше направена коронарография. Резултатът: трисъдова болест. След това отново дойдоха познатите числа: кръвно налягане 135/85 mmHg, LDL холестерол 2,1 mmol/L, хомоцистеин 11,5 μmol/L. Всички в клинично приемливи граници. Рутинните тестове не сочат нито един очевиден тригер. По-късно неговият лекар добави тест за фолат на червените кръвни клетки и последва генетичен скрининг. Тогава Майкъл започна да разбира нещо: проблемът му с коронарната артерия може да е свързан с хранително вещество, което винаги е приемал, че е „покрито“, стига да приема достатъчно от него.

Този случай сочи към често пренебрегван маркер в рутинната оценка на сърдечно-съдовия риск - такъв, който може да има реална стойност за вземане на решения.

▍ Дори когато рутинните маркери изглеждат добре, все още може да има скрити съдови рискове

През 2005 г. *Heart and Vessels* публикува напречно проучване от Шираз, Южен Иран^[1].

Проучването включва 251 пациенти на възраст под 70 години с ангиографски потвърдена коронарна артериална болест. Те бяха групирани според степента на коронарно засягане: едносъдово, двусъдово или трисъдово заболяване. Изследователите записват плазмен общ хомоцистеин, MTHFR C677T генотип и концентрация на 5-метилтетрахидрофолат (5-MTHF) в червените кръвни клетки. Тук има значение една точка. Плазменият фолат се повлиява лесно от скорошна диета. Червените кръвни клетки живеят около 120 дни, така че червените кръвни клетки 5-MTHF отразяват по-добре дългосрочните резерви на фолат през последните няколко месеца. Констатацията беше проста: тъй като броят на засегнатите коронарни съдове се увеличи, концентрациите на 5-MTHF в червените кръвни клетки спаднаха значително (ANOVA, P<0,001). 

Регресионният анализ добави още подробности. След като в модела бяха включени хомоцистеин, MTHFR C677T генотип и други рискови фактори за заболяване на коронарната артерия, червените кръвни клетки 5-MTHF останаха независимо свързани със степента на заболяването (бета = -0,002, P<0,001, модел r² = 0,128). Проучването също така съобщава за отрицателна корелация между двете променливи (отчетено r≈−0,36, P<0,001). В конвенционалната гледна точка връзката между фолиевата киселина и сърдечно-съдовото здраве често се обяснява чрез хомоцистеина. Повишеният Hcy може да стимулира оксидативния стрес, да увреди съдовия ендотел и да увеличи риска от атеросклероза. Но този набор от данни предполага нещо друго: дори когато хомоцистеинът не е повишен, неадекватните дългосрочни активни фолиеви резерви все още могат да бъдат свързани с по-широка степен на коронарно засягане - независимо от нивото на Hcy, MTHFR генотипа и рутинните рискови фактори. Не всеки риск се показва на липиден панел.

▍ Червени кръвни клетки 5-MTHF: дългосрочен резерв на кръвоносните съдове

5-MTHF е активната форма, чрез която фолатът участва в едновъглеродния метаболизъм. Той помага за реметилирането на хомоцистеин в метионин и участва в генерирането на метилови донори като S-аденозилметионин. Съдовата стена се занимава не само с отлагане на холестерол. Оксидативният стрес, хроничното възпаление и флуктуациите в ендотелната функция могат да допринесат за образуването и стесняването на плака. Изследванията върху животни и клетки предлагат някои улики. Доказано е, че калциевият 6S-5-метилтетрахидрофолат при модели на мозъчно исхемично увреждане повишава активността на глутатион пероксидазата и супероксид дисмутазата, като същевременно понижава нивата на малондиалдехид^[2]. При възпалителни модели той намалява набирането на неутрофили и макрофаги към възпалителни места и намалява освобождаването на провъзпалителни фактори като IL-6, IL-1β и TNF-α. Някои клинични наблюдения също установиха, че пациентите, получаващи интервенция с 5-MTHF, имат по-ниски нива на С-реактивен протеин от тези, приемащи редовно фолиева киселина при проследяване на 24 и 55 месеца. Тези констатации не трябва просто да се екстраполират в твърдения за ефектите на всеки конкретен продукт. Все пак те помагат да се обясни един феномен: червените кръвни клетки 5-MTHF не са просто изолирано хранително число. Това е по-скоро като метаболитен резерв, който кръвоносните съдове черпят, докато са изправени пред дългосрочен оксидативен и възпалителен натиск. Когато този резерв е нисък, е по-вероятно системата да бъде подложена на напрежение.

▍ Защо активният фолат все още може да бъде нисък дори след обикновен прием на фолиева киселина

Обикновената фолиева киселина не може да се използва от клетките веднага след като влезе в тялото. Той трябва да премине през няколко стъпки на редукция и метилиране, преди най-накрая да се превърне в 5-MTHF и да влезе в едновъглероден метаболизъм. С други думи, обикновената фолиева киселина трябва да се преобразува, преди да стане 5-MTHF, а ензимът MTHFR е отговорен за част от този процес на преобразуване.

През 2013 г. Yang B и колеги анализираха повече от 15 000 възрастни китайци хан^[2]. Те откриха, че генетичните полиморфизми, свързани с фолатния метаболизъм - включително MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G - са широко разпространени в популацията. В някои региони делът на хората с хомозиготен генотип C677T TT достига около една четвърт. Когато ензимната активност на MTHFR е повлияна от генетични полиморфизми, ефективността на превръщането на обикновената фолиева киселина в 5-MTHF може да бъде ограничена. Тогава може да се появи празнина: някой приема фолиева киселина, но неговият активен фолатен резерв от червени кръвни клетки не се повишава съответно. Неметаболизираната фолиева киселина е друг фактор, който трябва да наблюдавате. Когато редовният прием на фолиева киселина е висок или когато капацитетът за преобразуване е ограничен, неметаболизираната фолиева киселина може да се натрупа в кръвта. Свързани проучвания върху животни показват, че високата доза синтетична фолиева киселина може да бъде свързана с неблагоприятни находки, свързани с развитието на сърдечно-съдовата система при определени модели. Хората на средна възраст и по-възрастните също често са изправени пред риск от недостатъчност на витамин B12, така че оценката на състоянието на B12 е от значение в реалния живот, когато редовно се приемат големи количества фолиева киселина в дългосрочен план. Проблемът може да не е дали е приет фолат. Може да е дали тялото може да го преобразува гладко след приема.

▍ Как да мислим за активния фолат: три измерения, които трябва да се имат предвид

За хора с трайно нисък фолат в червените кръвни клетки, възможни затруднения в метаболизма на MTHFR или повишен хомоцистеин, няколко фактора си струва да бъдат разгледани заедно. Серумният фолат лесно се повлиява от скорошна диета. Фолатът на червените кръвни клетки е по-добър за наблюдение на състоянието на фолат за определен период от време, така че може да се използва първо за оценка на дългосрочните резерви. MTHFR генотип, хомоцистеин, витамин B12 и витамин B6 се интерпретират най-добре заедно. По-широкият метаболитен фон има значение.

Редовната фолиева киселина се нуждае от преобразуване. 5-MTHF е активната форма и може да заобиколи част от ограничението, свързано с MTHFR. За хора, чиято ефективност на преобразуване е несигурна, активният фолат е опция, която си струва да се обсъди. Когато разглеждаме самата съставка, стабилността, контролът на примесите и характеристиките на освобождаване в тялото заслужават внимание. 5-MTHF е относително реактивен. Ако неговата стабилност по време на обработка и съхранение е недостатъчна, запазената активност по време на действителния прием може да бъде засегната. Вземете С-кристалната форма на калциев 6S-5-метилтетрахидрофолат като пример. Съществуващите изследвания показват, че C-кристалната форма може да остане стабилна за повече от 48 месеца при стайна температура. Фармакокинетичните проучвания предполагат средно време на престой от около 3,7 часа, което показва относително по-дълъг престой в тялото и по-стабилно освобождаване^[3]. По отношение на контрола на примесите, 5-MTHF окислителният продукт JK12A е показал свързани с дозата неблагоприятни ефекти при модели на ембриони на риба зебра. Проучвания върху C-кристалната форма са оценили и обсъдили безопасността и контрола на такива примеси. Магнафолат, С-кристалната форма на калциев 6S-5-метилтетрахидрофолат, е един пример за този тип съставка. Тази дискусия е относно стандартите за качество на съставките. Не трябва да се чете като обещание за клиничен резултат.

▍ Контролен списък за сърдечно-съдовия метаболизъм

По-късно Майкъл продължи стандартното лечение под грижите на своя кардиолог. Неговият лекар прегледа резултатите от червените кръвни клетки, фолат, хомоцистеин, витамин В12 и генетични резултати заедно, след което коригира хранителния му план. Няколко месеца по-късно фолиевата киселина в червените му кръвни клетки се върна в целевия диапазон за проследяване. Историята на Майкъл е тук само за да помогне да се обясни механизмът. Не трябва да се третира като причинно-следствено доказателство. Това, което е наистина полезно, е този контролен списък:

Когато оценявате съдовия риск, не гледайте само на кръвното налягане, кръвните липиди и кръвната глюкоза. За хора, които вече имат коронарна артериална болест, силна фамилна анамнеза, повишен хомоцистеин или дългосрочно приемане на фолиева киселина с незадоволителни маркери, може да помогне да зададат още четири въпроса по време на прегледа:

• Достатъчен ли е фолиевата киселина на червените кръвни клетки?  

• Има ли метаболитно затруднение на MTHFR?  

• Ниско ли е витамин B12?  

• Трябва ли формата на добавката да премине от „суров материал“ към „активна форма“?  

Казано просто, това означава да погледнете метаболизма от по-цялостен ъгъл. Обикновената фолиева киселина е като суровина. Активният фолат е като завършен продукт, който вече е преминал през основните етапи на обработка. Метаболитната поточна линия на някои хора просто не работи ефективно. Директното предоставяне на готовия формуляр може да бъде един от начините за подпомагане на храненето, като същевременно се заобиколят тесните места.

Референции

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M, et al. Асоциация на червените кръвни клетки 5-метилтетрахидрофолат и тежестта на коронарната артериална болест: напречно проучване от Шираз, Южен Иран [J]. *Сърце и съдове*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Географско разпределение на MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G генни полиморфизми в Китай: Находки от 15 357 възрастни от националност Хан [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Сара Лиан, Майкъл Лиу, Грейс Гу, Дейвид Ченг и др. Биологични характеристики и приложения на фолиева киселина и 5-метилтетрахидрофолат. *Китайски хранителни добавки*, 2022 (2).

Известие за риск

Магнафолат^®се доставя само като активна фолатна съставка, калциев 6S-5-метилтетрахидрофолат. Не е предназначен да предоставя съвети за диагноза или лечение директно на потребителите. Всяко решение относно добавянето на фолат трябва да се взема под ръководството на квалифициран лекар или специалист по хранене. Лицето в тази статия е измислен случай, използван само за да помогне на читателите да разберат научния механизъм. Подробните данни в историята попадат в често срещаните клинични референтни граници. Всяко причинно-следствено тълкуване в тази статия е строго ограничено до заключения, вече подкрепени от цитираната литература, и не представлява обещание за ефикасност за който и да е продукт.