Сара е на 34 тази година. Тя прекара три години в опити да забременее и премина през три загуби на бременност. За да разбере защо, тя направи всички репродуктивни тестове, за които се сети. Всички резултати бяха чисти. Нищо необичайно не се появи. Тя приемаше дори най-обикновените таблетки фолиева киселина с почти религиозна дисциплина, без да пропуска нито ден. Тогава днес докторът прегледа дебелия си куп записи и каза: „Защо не проверим метаболитен ген?“

Сара Шен държеше доклада, който току-що беше отпечатан, втренчена в думите „MTHFR: TT генотип“ в замаяност. Тя нямаше представа какво означава този низ от букви. Но тя разбра обяснението на лекаря.

Оказа се, че през всичките три години фолиевата киселина, която тя поглъщаше по график всеки ден, на практика беше изгубена. Посоката беше грешна от самото начало. Това, което е особено разочароващо, е, че този вид метаболитна оценка, която може пряко да повлияе на резултата, често се пропуска при рутинните прегледи преди зачеването.

Защо приемането на достатъчно фолиева киселина все още може да не е достатъчно

Обикновената фолиева киселина не може да влезе направо в биохимичните реакции вътре в клетките. Първо трябва да премине през поредица от реализации. Ключовата стъпка е тази, управлявана от MTHFR, съкращение от метилентетрахидрофолат редуктаза. Когато генът MTHFR претърпи полиморфна промяна, активността на редуктазата, която кодира, спада значително и цикълът на фолиева киселина се забива в последната стъпка. Мислете за това като за поточна линия във фабрика: обикновената фолиева киселина е суровината, MTHFR е основната машина за обработка, а активният фолат е крайният продукт, който излиза от линията. Генотипът TT е като продукцията на машината, падаща от скала. Суровините се трупат в склада, но готовият продукт не излиза. Това е тясното място на метаболизма.

В Китай генотипът MTHFR TT не е рядък. Проучване на разпределението на населението от Yang et al. (2013) установяват, че хората с генотип TT или CT съставляват 78,4% от извадката. След като този ген се промени, обикновената фолиева киселина трябва да бъде обработена от MTHFR, преди да може да се превърне в активна форма, а ефективността на обработка при носителите на ТТ е само около една трета от нормалната. Резултатът е натрупване на фолиева киселина в тялото, докато всъщност е налично само малко количество активен фолат. Неметаболизираната фолиева киселина също може да се натрупа и хомоцистеинът (Hcy) започва да се повишава.

Как генните полиморфизми влияят върху реалните резултати от плодовитостта

Hcy е метаболитен страничен продукт със съдова токсичност. Когато нивото му се повиши, той уврежда съдовия ендотел и засяга ранното развитие на плацентарните микросъдове. Клинично наблюдение, включващо 30 двойки с полиморфизъм на MTHFR гена, постави този проблем на фокус. Тези пациенти преди това са приемали 5 mg обикновена фолиева киселина всеки ден, далеч над обичайния стандарт, но все още са имали повтарящи се спонтанни аборти, абнормни параметри на спермата или неуспешна асистирана репродукция. Някои от двойките вече са преживели множество загуби на бременност. Трудно е да се обясни защо такава висока доза не е направила абсолютно нищо, ако се придържате към обичайната логика. Истинският проблем беше, че тялото не можеше да го превърне в използваема активна форма.

Модел на развитие на ембрион на рибка зебра показва подобно метаболитно натоварване: излагането на високи дози обикновена фолиева киселина води до перикарден оток и анормално съдово развитие в ембрионите (Lian et al., 2022). Най-малкото това предполага, че след като преобразуването вече е блокирано, сляпото увеличаване на дозата на обикновената фолиева киселина може да не помогне.

Клинично наблюдение, което заобикаля тясното място

Когато има присъща бариера за преобразуване като тази, директната активна фолатна добавка става очевидната следваща стъпка. Пациентите в проучването по-горе промениха стратегията: те спряха обикновената фолиева киселина и преминаха на 800 микрограма 5-метилтетрахидрофолат на ден, активната форма на фолат в тялото. Четири месеца по-късно 29 двойки завършиха проследяването и 26 постигнаха бременност, 13 по естествен път и 13 чрез асистирана репродукция. Процентът на успеваемост сред тези, които са завършили проследяването, е 90,3% (Servy et al., 2018).

Директното добавяне на активен фолат всъщност е начин за заобикаляне на стъпката на MTHFR и бързо повишаване на нивото на активен фолат, необходимо на майката и ранния ембрион. За двойки с генни полиморфизми това е път, който си струва да се обмисли, когато се опитват да подобрят резултатите от плодовитостта.

Как да решите дали да преминете към активен фолат

Когато получите доклада от теста, започнете с генотипа. Ако става въпрос за хомозиготна мутация (ТТ) или хетерозиготна мутация (СТ), това предполага, че има вродено затруднение в конверсията и рутинната добавка може да не отговаря на реалните нужди. След това погледнете нивата на хомоцистеин: ако те са повишени, това означава, че метаболизмът на метилирането вече е значително засегнат и съдовият ендотел може да е под тих стрес. Съберете тези два резултата заедно, след което решете дали обикновената фолиева киселина трябва да бъде заменена с активната форма.

Сред активните фолатни суровини, Magnafolate е една възможност: той директно осигурява 6S-5-methyltetrahydrofolate калций, активната форма, без да е необходимо преобразуване на MTHFR, и може да участва директно в цикъла на метилиране на тялото.

Разлики в абсорбцията от кристалната структура

Освен самата активна форма, физическата структура на суровината също влияе върху това как се държи в тялото. Това ни довежда до кристална форма. Изследванията показват, че C кристалната форма на 6S-5-метилтетрахидрофолат калций има по-дълго средно време на престой в тялото, до 3,7 часа, и се освобождава по-стабилно. Накратко, това означава по-добра абсорбция и по-дълга ефективна концентрация в кръвта, което спомага за подобряване както на ефективността, така и на последователността на добавките (Lian et al., 2021). Magnafolate използва този процес на C кристална форма. Той остава стабилен при специфична температура и условия на обработка и е преминал първото в света сертифициране за натурализация на фолат.

Безопасност при продължителна употреба

Предубеждението обикновено е дълго, така че планът за добавки трябва да е достатъчно безопасен. Контролът на примесите е ключова част от оценката на дългосрочната безопасност на активния фолат. Проучванията са установили, че някои примеси от окислителни странични продукти в активния фолат, като JK12A, могат да повлияят на растежа на ембриона на зебрата, сърдечната честота и оцеляването по дозозависим начин. При производството C кристалната форма на Magnafolate поддържа строг контрол върху този вид примеси, а съдържанието на примеси JK12A е само една десета от стандарта на USP във фармакопеята в Съединените щати.

Сара Шен премина към активен фолат. При четвъртия й опит да забременее ултразвукът на 8 седмица показа сърдечен ритъм на плода. За някои хора преобразуването има присъщо тясно място. Директното добавяне на активен фолат е един от начините да го заобиколите. При преглед на резултатите от репродуктивните тестове, извън хормоните и ендометриума, често пренебрегваният MTHFR генотип често е ключовият фактор, който определя посоката на добавяне на фолат.

_______________________________________

Карта за проверка на фолат

1. Проверете генотипа: MTHFR типизиране (CT/TT предполага пречка за преобразуване)

2. Проверете маркерите: Hcy + серум/червени кръвни клетки фолат + витамин B12 (те отразяват текущото състояние; гените не могат да заменят биохимичните маркери)

3. Проверете формата: обикновената фолиева киселина се нуждае от преобразуване -> 6S-5-methyltetrahydrofolate, активната форма (заобикаля метаболитното затруднение)

4. Проверете суровината: 6S конфигурация + стабилност на C кристална форма + контрол на примесите + сертификат за натурализиране на фолат

Едно изречение: гените показват фона, активната форма показва пътя, суровината показва сертификата.

_______________________________________

Референции

[1] Cheng et al. Журнал за хранене, 2022 г., 21:20. Оценка на връзката между добавките на фолиева киселина от майката и риска от вродено сърдечно заболяване: систематичен преглед и мета-анализ. https://doi.org/10.1186/s12937-022-00772-2

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Географско разпределение на MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G генни полиморфизми в Китай: Находки от 15 357 възрастни от националност Хан [J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi и др. Биологични характеристики и приложения на фолат и 5-метилтетрахидрофолат. Китайски хранителни добавки, 2022 г., брой 2.

[4] Servy EJ, Jacquesson-Fournols L, Cohen M, et al. MTHFR изоформени носители. 5-MTHF (5-метилтетрахидрофолат) срещу фолиева киселина: ключ към изхода от бременността: серия от случаи [J]. Вестник за асистирана репродукция и генетика, 2018 г. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1225-2

[5] Lian Z, Wu Z, Gu R, et al. Оценка на сърдечно-съдовата токсичност на фолиева киселина и 6S-5-метилтетрахидрофолат-калций в ранното ембрионално развитие. Клетки, 2022, 11, 3946. https://doi.org/10.3390/cells11243946

[6] Lian Z, Chen H, Liu K и др. Подобрена стабилност на стабилна кристална форма С на 6S-5-метилтетрахидрофолат калциева сол, разработване на метод и валидиране на LC-MS/MS метод за фармакокинетично сравнение на плъх [J]. Молекули, 2021, 26(19):6011. https://doi.org/10.3390/molecules26196011

_______________________________________

[Магнафолат^®доставя само 6S-5-methyltetrahydrofolate калциев активен фолатен суров материал и не предоставя директно на потребителите съвети за диагностика или лечение, нито представлява каквато и да е диагноза или план за лечение на което и да е заболяване. Всяко решение за добавяне на фолат или хранителна интервенция трябва да се вземе под ръководството на професионален лекар или регистриран диетолог, въз основа на индивидуален генотип, биохимични маркери и медицинска история.

Лицето, споменато в тази статия, Сара, е измислен случай, използван само за да помогне на читателите да разберат научния механизъм. Подробностите и данните за случая са в рамките на обичайно наблюдаваните клинични референтни граници и не се отнасят за конкретен индивид.

Причинно-следствените твърдения в тази статия са строго ограничени до заключения, вече доказани в цитираната литература. Серията от случаи е включена само като следа от наблюдение и не замества рандомизирани контролирани доказателства или индивидуализирана диагноза и лечение. Тази статия не представлява никакъв ангажимент по отношение на ефикасността, безопасността или пригодността на Magnafolate^®или всеки друг продукт. Информацията за суровините е само за справка; формулировките и крайните продукти трябва отделно да завършат оценка за съответствие в съответствие с приложимите закони и разпоредби.]